Combinación de restricción de metionina con incremento de aporte de glicina
Es conocido que los cánceres “parasitan” vías metabólicas. Esta “parasitación” les confiere algunas ventajas. Una de estas vías es la de los metabolitos de un solo átomo de carbono (one-carbon metabolism), que comprende varios ciclos metabólicos como el ciclo del folato y el ciclo de la metionina (Locasale, 2013). Esta vía puede inhibirse farmacológicamente con tratamientos como metotrexate, 5-fluorouracilo, pemetrexed, o radioterapia (Locasale, 2013; Miousse et al., 2017; Ser et al., 2016). No obstante, y como con todos los fármacos, el índice terapéutico no es perfecto. El problema es que los fármacos también afectan a las células sanas.
Una manera de potenciar la inhibición de esta vía es mediante la modificación dietética. El cambio dietético, dado que esta vía es híper-activa en la célula tumoral, tendrá un efecto mucho mayor en las células tumorales que en las células sanas, lo que se ha comprobado ya en investigaciones realizadas sobre animales.
El cambio dietético consiste en dos modificaciones específicas:
Restricción de metionina. La metionina es un aminoácido esencial clave en el metabolismo one-carbon (Gao et al., 2017). Si bien las células normales pueden vivir con tan solo el 15% de la metionina normal, estos niveles son letales para las células tumorales. No obstante no es necesario (ni sencillo) alcanzar niveles tan bajos, pues la metionina se halla en muchos alimentos. Una restricción menor (50%, por ejemplo) es suficiente para bloquear parcialmente el one-carbon metabolism. Junto con la recepción de un fármaco contra esta vía, la restricción dietética conjuntamente con la inhibición farmacológica causa efectos multiplicativos (Gao et al., 2019). De hecho, la restricción dietética sola es poco o nada eficaz, por eso esta medida no se aplica en pacientes que toman otro tipo de fármacos antitumorales.
Suplementación con glicina: la glicina es otro aminoácido, que en tejido tumoral preferentemente se transforma en serina (Labuschagne et al., 2014). Como se ha comentado más arriba, esta transformación parasita el metabolismo one-carbon, impidiendo que realice sus funciones anabólicas habituales. La actividad residual del one-carbon metabolism se utilizaría para transformar la glicina, y prácticamente quedaría una actividad nula para las funciones necesarias para el tumor, obteniendo un triple bloqueo de esta vía metabólica: fármaco, restricción de metionina y suplementación con glicina (Labuschagne et al., 2014).
Las dos medidas, suplementar glicina y bajar metionina, se potencian entre sí y favorecen la actuación del tratamiento oncológico.
Referencias de interés:
Gao, X., Reid, M.A., Kong, M., and Locasale, J.W. (2017). Metabolic interactions with cancer epigenetics. Mol Aspects Med 54, 50-57.
Gao, X., Sanderson, S.M., Dai, Z., Reid, M.A., Cooper, D.E., Lu, M., Richie, J.P., Jr., Ciccarella, A., Calcagnotto, A., Mikhael, P.G., et al. (2019). Dietary methionine influences therapy in mouse cancer models and alters human metabolism. Nature 572, 397-401.
Labuschagne, C.F., van den Broek, N.J., Mackay, G.M., Vousden, K.H., and Maddocks, O.D. (2014). Serine, but not glycine, supports one-carbon metabolism and proliferation of cancer cells. Cell reports 7, 1248-1258.
Locasale, J.W. (2013). Serine, glycine and one-carbon units: cancer metabolism in full circle. Nat Rev Cancer 13, 572-583.
Miousse, I.R., Tobacyk, J., Melnyk, S., James, S.J., Cheema, A.K., Boerma, M., Hauer-Jensen, M., and Koturbash, I. (2017). One-carbon metabolism and ionizing radiation: a multifaceted interaction. Biomol Concepts 8, 83-92.
Ser, Z., Gao, X., Johnson, C., Mehrmohamadi, M., Liu, X., Li, S., and Locasale, J.W. (2016). Targeting One Carbon Metabolism with an Antimetabolite Disrupts Pyrimidine Homeostasis and Induces Nucleotide Overflow. Cell reports 15, 2367-2376.